医药观澜/报道

【编者按】:2007年波士顿的冬天格外寒冷,这一年周敬业博士加入了初创不久的生物医药企业Tetraphase  Pharmaceutical。也在这一年美国的生物医药企业开始进入缓慢发展周期,与此同时外部的金融环境正海啸般的变化着,房地产巨头房地美,房利美破产了,老牌投行雷曼兄弟倒闭了。摆在周敬业博士所在的研发团队面前的挑战是:如何帮助Tetraphase这样依赖投资的微型生物技术企业在这惊涛骇浪中存活下来?

Tetraphase当时正在研发一款广谱抗耐药菌的新型抗生素。对感染多重耐药菌的病人而言,是否存在一款有效的新型抗生素就是生与死的区别。有了社会、病患对新型药物的刚性需求,还需要Tetraphase的科研人员在短时间内拿出成药性高又有差异化的新型药物分子,才能在极其恶劣的金融环境中生存。短短几个月,利用非常有限的资源,周敬业博士及其所在的化学研发团队围绕着独具创意的研发策略日以继夜的工作着,用一个个全合成的新型四环素衍生物验证了科学设想,确立了临床前候选化合物。此后,随着该化合物逐步完成各期临床实验,并表现出良好的安全性和有效性,Tetraphase也顺利地完成了几轮后续融资和IPO。这个化合物就是eravacycline,于2018年获得FDA批准上市治疗cIAI(复杂性腹腔内感染)。

这一段初创生物医药企业的经历深深影响着周敬业博士之后的工作方式。在大型跨国药企葛兰素史克(GSK)和礼来(Lilly)参与和领导的多个小分子新药研发项目中,周博士更加关注如何用创新性的方法解决核心问题,从而快速高效的体现项目价值。他说:“新药研发中没有垂手可得的成果,在研发征程上充满了挑战和机遇,因此更加需要专业研发团队专注和高效地寻找创新性解决方案。”

2018年4月,周敬业博士(前礼来制药中国研发中心化学部负责人)与徐剑锋博士(前礼来制药中国研发中心首席科学家)共同创立了诚益生物,目标是通过在代谢和免疫领域的理解和洞见来创新性地解决未满足的临床需求,并最终给社会绝大多数病患提供可支付的高质量药物。

成立至今近1年的时间,诚益生物的研究进展如何?目前进行小分子新药的开发研究,主要面临怎样的机遇和挑战?在大部分投资人都看好抗体和细胞治疗的今天,依然选择小分子领域创业的周敬业博士有着怎样的情怀和独到见地?我们本期人物访谈就与大家分享周敬业博士的思考与观点。

药明康德:诚益生物于2018年9月完成了A轮融资,目前公司整体的管线布局以及研究进展如何?

周敬业博士:诚益生物专注于免疫和代谢的小分子新药研发。诚益采取的是自主研发为主、合作引进为辅的模式。这样的模式不仅有利于从源头开始持续产出有全球竞争力的新药项目,也能在管线战略布局中做到开发多个协同性高的项目。

在自主研发项目立项时,我们会问两个基本问题。该项目能否创造同市场现有及临床在研药物有意义的差异?该项目能否通过诚益生物有竞争力的技术手段实现?

代谢领域研发立项的挑战在于需要洞察未满足的临床需求,深刻理解代谢通路,满足长期用药对靶点安全性的更高要求,还要实现有意义的差异化。这一严格的立项标准决定了代谢领域药物开发需要极强的专业能力和领域经验。目前我们有三个在研项目,预期于明年(2020年)开始进入临床研究阶段。

而免疫代谢领域研发立项的难点在于如何理解复杂的代谢网络对不同免疫细胞的影响,从而找到特异性调节人体免疫功能的核心代谢靶点。因此,我们在免疫代谢方向的立项是通过平台化方式综合分析代谢通路与免疫体系的相互作用,结合体外和体内实验来验证免疫代谢靶点。目前免疫代谢平台的靶点开发和验证正在进行中,预期今年(2019年)能完成数个first-in-class的靶点验证工作。

药明康德:诚益生物为何聚焦代谢类和免疫代谢类药物研发?

周敬业博士:代谢和免疫是调节人体生理平衡的两大重要体系。许多疾病产生的根本原因就在于代谢或者免疫的失调。而两者之间又有着非常多的相互作用,例如使用PD-1抗体的病人中已发现新发糖尿病。代谢在免疫细胞的分化和功能中也扮演了关键性的角色,通过免疫代谢来特异性调控肿瘤微环境是免疫肿瘤新药研发热点之一。

代谢和免疫代谢靶点的新药研发依赖于对代谢通路以及代谢/免疫相互作用的深刻理解,以及对代谢类靶点小分子新药的研发经验,而这些都是诚益生物可以充分发挥自身优势之处。

药明康德:现在很多投资人好像都更看好抗体、基因细胞治疗等领域,您为何仍旧选择小分子领域进行创业?小分子化药研发有哪些独特优势?

周敬业博士:无论选择何种技术领域,创新药物的终极目标和评价标准是解决未满足的临床需求。小分子药物研发领域依然存在大量的机会,并且有着其他技术手段无法比拟的独特优势。这正是诚益生物的创业逻辑和体现核心价值之处。

探讨小分子药物研发领域的机会离不开分析药物研发风险。新药研发高风险的很大一部分来自于无法实现从临床前到临床的转化。若能深刻理解疾病发生的关键性通路和机理,可显著提高研发成功率。例如糖尿病新药研发史上著名的小分子抑制剂DPP4的成功,正是建立在深刻理解GLP-1多肽类似物的临床转化基础上。在过去十到二十年中,抗体、多肽、细胞疗法等领域转化医学的发展,使我们对影响代谢和免疫相关疾病的关键性通路和靶点有了更深刻的认识。这些积累也会逐步成为小分子药物开发的重要推力。以转化医学为基础,结合小分子药物的优势特点,可以创造一系列临床转化风险可控且有显著差异化的新一代药物。

小分子药物特别是口服小分子药物自身有四大优势特点。从科学角度看,小分子药物既可以作用于细胞表面靶点又可以作用于细胞内靶点,丰富了创新药靶点的选择。从商业化角度看,小分子药物的商业化路径比较成熟,风险较低。从患者使用角度看,口服小分子药物能提高药物的可及性和患者的依从性。从社会医疗总体成本看,口服小分子药物可使患者免于频繁就医注射,节省大量医疗资源和人力成本;特别需要指出的是小分子药物在专利到期后通常会降价至专利保护期内药价的20%以下,从而节省大量的医保资源。

因此,小分子药物长期占据处方量排行榜的前十位,惠及了大量的患者,提供了兼顾创新可持续及医保支付可持续的解决方案。在诚益生物(Eccogene),我们的使命是开发具有高社会价值的药物,惠及最广泛的社会大众。

药明康德:目前进行小分子新药的开发研究,面临的主要机遇和挑战是什么?

周敬业博士:我们认为目前新药研发的瓶颈在于对可影响疾病进程的生物学理解。而小分子药物研发的时代性机遇之一恰恰在于利用生物药在临床上的科学发现,结合小分子药物自身优势和特点来创新性的满足临床需求。

小分子药物研发的主要挑战之一是如何能快速有效地研发出特异性高、成药性好的药物分子。这既是小分子药物研发的挑战,同时也是一支拥有丰富小分子新药研发经验团队的竞争优势所在。

药明康德:新药研发周期一般都比较长,那么在小分子新药的发现和开发过程中,是否可以运用一些新的技术手段从而有效提高药物的开发效率?

周敬业博士:举一个例子:DNA编码技术(DEL)是近些年涌现的新技术之一。DEL低成本、高通量的特点可以显著提高先导化合物的发现效率。这项技术在葛兰素史克波士顿(GSK Boston)团队的大力开发下,逐步成为工业界高效筛选先导化合物的方法。

根据公开报导,多个临床候选化合物(例如sEH和RIP1)的研发正是基于DEL技术。该技术目前已经逐步推广至多家跨国药企和平台型公司,例如药明康德等。目前DEL的一些技术缺陷,如筛选结果分子量高,较难优化;低采样率(sampling ratio)导致成功率(hit rate)和信噪比降低等问题,也会随着技术迭代得到更优的解决方案,从而更有效地提高药物研发效率。

药明康德:您在小分子新药研发领域深耕多年,有着丰富的经验,您是否有一些独到的开发经验可以与我们分享?

周敬业博士:对小分子药物研发项目来说,需要很好的思考和回答下述三个层面的问题:首先,选择做这个靶点的科学依据是什么,针对这个靶点的临床目标分子应有哪些性质?其次,在诸多寻找先导化合物的方法中如何选择,在不同的化合物骨架中如何抉择,在千千万万新化合物中,为什么要设计合成和测试某个特定的新化合物,它解决了什么问题?第三,应该用什么样的生物学、药物动力学(ADME)、药理和毒理实验来验证设想?

我们相信在清晰的策略指导下提出解决核心问题的假设,执行层面就能通过少而精的高效工作,达到项目的预期目标。

药明康德:目前国内小分子药物的开发水平如何?未来5到10年,您认为将会有怎样的发展?

周敬业博士:在过去的十到二十年间,可以非常明显地看到国内医药从低水准仿制药到高质量仿制药,从me-worse到me-too然后向me-better/first-in-class发展,而且迭代速度非常快。

可以预见未来五到十年,中国新一代的行业标杆企业,有能力开发出具有显著临床差异的新机制或者新分子实体。在这个大趋势下,将会涌现很好的投资机会。资本和研发能力的相互推动,也会成为中国创新型企业发展壮大的历史性机遇。

药明康德:随着一些新的技术和治疗手段越来越受关注,您如何看待小分子药物再创“重磅”的机会?

周敬业博士:我个人秉承的理念是“Medicine is for the people, not for the profits”,当药物能惠及到更多的病人并真正解决临床上未满足的需求时,商业上的回报自然随之而来。因此,无论对大分子还是小分子药物而言,“重磅”的机会在于这个新药是否高程度的解决了未满足需求,而不在于所采用的技术和手段。回归药物本质,是我们诚益生物新药研发团队的使命。

药明康德:您一直从事新药的开发研究,是否能跟我们分享一下您这一路走来的心得和感悟。

周敬业博士:新药研发是一个长周期、高投入、高风险的行业。药物研发从古至今都是困难重重的,是病患的需求和研发者持之以恒的毅力推动了新药从科学设想变成灵光乍现的化学结构,然后通过一步步的临床验证,来到病人手中,解除病痛。

我并不认同“有挂在低处的果实(low hanging fruits)”,更不认同“低挂的果实都被前人摘光了”这样的说法。每一个新药背后都有其独特的信念和坚持,我们医药人所肩负的使命感——“解决病患未满足的医疗需求”,是我们不断克服困难,挑战失败的精神源泉。